Có, Logitech Signature M650 L hoàn toàn tương thích với các thiết bị chạy macOS. Phần mềm Logi Options+ cũng có sẵn cho macOS, cho phép người dùng Mac tùy chỉnh các nút và theo dõi tình trạng pin. Chuột hoạt động tốt trên macOS mà không cần cài đặt driver bổ sung, nhưng để tận dụng đầy đủ tính năng tùy biến, bạn nên cài đặt phần mềm Logi Options+.